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美國化學(xué)會藥物化學(xué)通訊ACS Medicinal Chemistry Letters中的專利摘要欄目文章Patent Highlights是對于近期在高度關(guān)注領(lǐng)域發(fā)布的專利或?qū)＠暾埶龅暮喍陶?該類文章也會對該專利在藥物化學(xué)領(lǐng)域的潛在影響做簡要評述。近日上海睿躍生物Cullgen發(fā)表的JAK磷酸激酶小分子靶向蛋白降解劑的專利再一次被ACS期刊作為重要專利介紹。 Cullgen的本篇專利中提到的JAK蛋白靶點(diǎn)是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族,通過JAK-STAT途徑傳遞細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號。JAK激酶含有一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)偽激酶結(jié)構(gòu)域,因此以羅馬雙面神命名,稱Janus kinase。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個(gè)成員。其中,JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中。JAK3主要存在于骨髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、NK細(xì)胞及活化的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞中。基于JAK激酶家族中各亞型的功能特點(diǎn)和特殊的組織分布,JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn);JAK2已成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病治療和預(yù)防的確切作用靶點(diǎn);JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標(biāo)。已上市的JAK抑制劑藥物Upadacitinib和Tofacitinib被用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。然而,它們會產(chǎn)生一些副作用,比如感染,惡性腫瘤,貧血,脂質(zhì)影響和心血管疾病。 睿躍生物的藥物化學(xué)副總劉京博士說:“療效好并具有更好的安全性的JAK靶向藥物是急需的。JAK靶向蛋白降解劑有成為新型藥物的潛力。”
專利中介紹了多個(gè)不同靶蛋白彈頭和不同的E3配體,并展示了體外的細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
JA-189和JA-213降解人類急性淋巴細(xì)胞白血病RS4;11細(xì)胞中50 JAK1所需的濃度DC50分別低于5 nm和35 nm。此外,人類非癌癥細(xì)胞IMR-90和HACAT對于JA-189或JA-213并不敏感。這些數(shù)據(jù)表明JAK蛋白降解劑具有潛在的良好的治療窗口。 下表顯示了所選化合物的抑制細(xì)胞活力IC50值。
劉博士說:“Cullgen正在全力推進(jìn)多個(gè)項(xiàng)目管線進(jìn)入臨床階段,使用uSMITE這種新型藥物將改善現(xiàn)有藥物的多種缺陷,如副作用和耐藥性等問題。用該技術(shù)治愈癌癥或者將癌癥變成慢性疾病將是可能的。” 上海睿躍生物Cullgen是一家新興的生物制藥公司,致力于開發(fā)全球首創(chuàng)的靶向蛋白降解劑藥物,以用于治療癌癥和其它缺乏有效療法的嚴(yán)重疾病。公司的專有技術(shù)平臺,ubiquitin-mediated, small molecule-induced target elimination technologyuSMITE,是基于蛋白質(zhì)降解科學(xué)的最新前沿技術(shù)。藥物通常是通過與靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)相互作用并降低其活性,而睿躍生物的uSMITE除了抑制作用外,通過利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)將藥物設(shè)計(jì)擴(kuò)展到其他功能,使靶向消除“不可成藥”的酶和其它蛋白質(zhì)成為可能。這一技術(shù)平臺可以迅速產(chǎn)生大量高效、選擇性和生物利用度高的化合物。 |
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